听课笔记 | 高级信号检测研讨班

点击上方“DIA订阅号” 可以订阅哦！

作者：Yolanda Wang

缔脉药物警戒经理，DIA青年顾问团成员

2018年7月24-25日，高级信号检测研讨班在北京举行。这一高级进阶课程的设计从简单到复杂，由理论基础过渡到方法运用。主要由来自美国Covilance LLC公司的药物安全顾问Dr. James Buchanan，在法规合规、风险管理及风险沟通策略的框架内，分别介绍了信号检测和管理在临床研究和上市后研究中的运用实践和解决方案。来自辉瑞安全监测和风险管理部门的张晓兰总监，从企业的角度，给大家带来了丰富的案例分享和讨论。此外，本次研讨会还特别邀请到国家药品监督管理局药品评价中心的副研究员王涛博士。作为特邀嘉宾，王涛博士分享了国家ADR中心目前所用的数据库及其统计平台。

▲James Buchanan

一、信号检测的基础：

“……与治疗之间存在未知的因果关系，但是被视为值得进一步探索和继续监测的事件”——通过 CIOMS VIII 中关于安全性信号的定义，James带着我们开启了2天的信号监测之旅。

信号的来源主要包括：

• 异常或显著的单个病例

• 内部信号检测过程（定期审查）

• 监管机构和其他人员的质询

• 科学和医学文献（包括荟萃分析）

• 非临床研究：体外和体内研究

• 临床试验

• 上市后观察性研究（包括登记研究、流行病学研究、PASS等）

用于信号监测的数据来源多种多样，除了临床前研究和上市后自发报告，还包括产品投诉、企业质控、社交媒体等，而通过监测和收集各种来源的安全性数据进行信号监测只是信号管理的第一步。对于监测到的“信号”，我们需要进一步的信号分析和评价，以确认风险并进行接下来的风险管理计划，制定缓解措施和沟通已识别风险的应对措施。在这一过程中，我们需要有进行信号监测的工具、对安全性信号进行分类和优先排序、对数据输出进行合理的解释、结构化信号评价、最终决策等，其中如何实现结构化的信号评价可谓难上加难，比如对于同一个不良反应报告，100位药物安全医生可能得出101个不同的结论。因此，为了实现有效的信号管理，一个系统的信号管理体系必不可少—具有标准的信号管理和记录流程—在保护患者安全的同时，也能满足各国监管的要求。

从各国监管部门的要求出发，James梳理了各国对于信号检测方面的指南要求：

其中欧盟的GVP Module IX是一套明确的关于信号管理的指南文件，主要为指导上市后信号检测而设计。美国FDA的很多指南文件，尽管只是草案但仍有参考意义，可通过这些草案文件了解监管机构的思路和关注焦点，以此来指导我们的工作。

二、临床开发过程中的信号检测：

通过各种数据输出图表的展示，我们可以看到由于临床研究经过严谨的实验设计，其数据的结构相对统一、整齐，混杂因素相对较少。从各种类型的图表中，除了可以关注平均值，和试验中需要特别关注的某些变量外，我们还可以通过相应的工具关注个别少量的离群值，去了解相应异常个体（信号）的特殊情况。

James在本次研讨会中，以一定的篇幅专门阐述了因果关系评估、项目安全性分析计划（PSAP）以及安全性监督计划（SSP）对于临床开发过程中信号监测的重要性：

• ICSR的因果关系评估：

回到“信号”的定义—有待进一步探索和继续监测的事件，但与治疗之间的因果关系未知—据此，事件与药物之间因果关系的评估显得至关重要。合理因果关系的确定，一定程度上了决定了“信号”是否可确认为“风险”。

• 项目安全性分析计划（PSAP）和安全性监督计划（SSP）：

基于ICSR的基础上，推荐对药物、生物制品和疫苗制定开发期间的安全性分析计划，目的是为计划、数据收集、评价和报告拟定标准，该计划可详细说明安全性数据分析，补充开发风险管理计划，根据新出现的安全性特征进行必要的修订，最终形成整体安全性总结（ISS）统计分析计划的基础。

此外，申办者应制定一项描述严重不良事件和其他重要安全性信息评估流程和程序的安全性监督计划，这也是上市前安全性系统中有关IND安全性报告的重要组成部分之一。

三、上市后信号检测

• 个体病例报告的分析

与临床研究中的信号检测类似，个体病例报告的分析仍然是信号检测的基础。一份记录完善、具有完整信息和详细描述的高质量个体病例报告将更有助于报告的分析和信号的发现。在上市后信号检测过程中，由于数据来源纷繁芜杂，更需要专注于最具临床意义的不良事件，利用EMA重大医学事件（IME）列表对安全性数据进行过滤，以及比例失衡报告的信号，将更有利于上市后ICSR分析。与IME相对的，指定的医学事件（DME）通常是由药物暴露引起的事件，在无比例失衡报告的信号时，出现在DME列表中的术语应当被视为安全性信号。所有严重的和涉及死亡的个例均应接受个例的医学审阅。对于儿科病例的医学审阅，应当考虑儿童事件结果较成人更严重的事件清单，以进行优先审阅。

• 病例报告的综合分析

随着时间的推移，对产品安全性属性变化的检测也存在一系列对病例报告进行综合分析的方法：

* 增高频率方法

* 生产质量控制方法

* 流行病学疾病暴发检测方法

* 时间扫描或聚类方法

不良事件分析中的混杂因素—相对于临床研究而言，上市后信号检测中所遇到的混杂因素更多，比如最常见的用于治疗的药物适应症，疾病的严重程度，多重用药等。针对这些混杂因素，需要在数据挖掘过程中采取相应的校正措施，其中因年龄、性别和时间等因素发生比例失衡的情况，多数可通过Mantel-Haenszel分层法进行校正。再者，多重用药的影响—真实世界中很多患者同时使用或曾经使用多种药物的情况，导致“信号泄漏”或“无辜受殃者”、假阳性、或因为稀释或模糊了信号造成假阴性等混杂结果，通过在同一时间考虑多种药物的一组回归分析模型，通常可以解决这些混杂的局限性。此外，无效报告、事件术语的编码、重复报告等因素均可能称为上市后自发性报告中混杂因素。

数据挖掘—在安全性数据挖掘实践中，目前使用最广泛也最成熟的算法即比例失衡算法。这是一种建立在2×2表格基础上，由实际观测到的个例报告数量与预期数量或者与其他药物引发的其他不良事件数量的比值。如果测量的数值超过所规定的阈值，即称之为失衡（disproportionality），提示可疑药物和可疑不良事件之间可能存在某种联系。其中安全性报告中同时提及的药物名称和不良事件配对—药物事件对或药物事件组合（DEC），即数据挖掘语言中所谓的 “项目集” 。

比例失衡算法中使用最普遍的方法主要有：

* 相对报告比（RRR）、

* 成比例报告比（PRR）、

* 报告比值比（ROR）、

* 贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）-- 统计称为信息组件（IC）

* 多项伽马泊松分布缩减估计法（MGPS）-- 统计称为经验贝叶斯（EB）。

其中PRR和ROR多用于单因素统计分析，BCPNN，MGPS多用于多因素统计分析。当在大型公开数据集上使用时，PRR和ROR的性能几乎相同，通常情况下PRR和ROR更敏感但特异性则不明显；当需要对混杂因素进行调整时，MGPS则最具有特异性。

目前，FDA、MHRA主要采用MGPS；EMA、EudraVigilance、 UMC分别采用PRR,、ROR和BCPNN。然而，信号检测系统在用于新信号早期识别方面的测量性能仍然面临着挑战。关于性能研究的方法大多关注于一种方法—接收者操作特征（ROC）曲线，该曲线用于整个阈值范围内比较检测方法，图形主要显示敏感性和特异性之间的权衡。FDA AERS算法审查中显示，基于逻辑回归的算法优于基于比例失衡的算法，通常在给定的敏感性水平下具有更高的特异性；比例失衡方法无需复杂的建模决策，并且计算速度快，可作为一个整体应用于AERS；MGPS则是同类比例失衡算法中的最优，而使用EB05代替EBGM已成为普遍做法。对于EudraVigilance的性能研究则提示PRR有可能在发现优临床意义ADR的大约54%病例中提出重要的早期警告。此外，回归建模有可能改善定量信号检测的性能、多重用药混杂和有影响离群值的设盲效应、以及整合其他信息如报告质量和因果关系评估。

四、信号管理和获益风险评估

无论是上市前还是上市后的信号检测，最终的目的均指向对所确定“信号”的管理、产品获益风险的评估及相应的缓解措施和沟通策略。在本次研讨会的最后环节，James重申了信号管理流程和体系的重要性。并对信号管理的基本流程和要求（GVP Module IX）、定量获益-风险方法，以及各种获益-风险框架进行了简要介绍和梳理。

未来，药物安全性信号的挖掘将进一步延伸到社交媒体，以及各大公共数据共享平台（如: FDA FAERS Public Dashboard、WHO VigiAccess、Public EudraVigilance）。

左一：张晓兰，辉瑞安全监测和风险管理总监

左二：李树婷，CRC之家理事长

右一：梁冰，辉瑞全球安全及药政事务部安全监测及风险管理高级总监

右二：王涛，国家药品监督管理局药品评价中心副研究员

DIA会员

▲点击图片了解详情

DIA NOW

▲点击图片了解详情

推荐阅读

关于DIA

DIA总部位于美国首都Washington DC，此外在北美、欧洲、日本、中国等设有分部。作为一家中立的国际组织，DIA 在制药和其它医疗健康领域，孜孜不倦50余年，为政府，工业和学术机构提供了形式多样的交流和学习的平台，赢得广泛认可和赞誉。 

DIA是中国医药健康研发领域必不可缺的专业分享和知识更新的伙伴

DIA微信订阅号

全新上线 ！

DIA微信

订阅号

◀ 关注我

长按识别左侧二维码即可关注

我们努力为你提供有内容的内容。